导读——

全球约1亿人受阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病困扰，传统疗法难以触及疾病根源。随着基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）和新型载体的突破，基因治疗正成为改写疾病命运的“钥匙”。通过精准修复致病基因、调控异常蛋白表达，科学家们正跨越血脑屏障的鸿沟，直击神经退行性疾病的“心脏”。本文将结合核心图表，揭示基因治疗如何从实验室迈向临床，为患者点亮希望之光。

近期，BIO Integration上线了一篇Mini Review “Advances in Gene Therapy for Neurologic Disorders: An Overview”。本文综述了神经退行性疾病基因治疗的发展和障碍，并讨论了新的策略、目标以及未来的研究方向。

主要内容

基因治疗的核心在于安全递送治疗性基因至目标脑区，腺相关病毒（AAV）凭借低免疫原性和长效表达优势成为主流载体。非病毒载体如脂质纳米颗粒（LNPs）和阳离子聚合物通过表面修饰可搭载CRISPR或siRNA，在亨廷顿病模型中使突变蛋白表达降低。突破性工程化载体通过静脉注射即可穿透血脑屏障，提高全脑神经元转染率，为广泛性脑部疾病治疗开辟新路径。

图1：神经退行性疾病：挑战和先机

非病毒载体凭借安全性和可设计性崭露头角。阳离子脂质体DOTAP/DOPE复合物可高效包裹siRNA，在亨廷顿病模型中沉默突变HTT基因，使运动障碍缓解；磁性纳米颗粒搭载shRNA通过鼻腔递送，靶向帕金森病模型小鼠的黑质区域，α-突触核蛋白水平下降。外泌体作为天然载体，表面修饰神经元靶向肽后，CRISPR组件递送效率显著提升，且免疫反应近乎为零。近期突破显示，脂质-聚合物杂化载体通过pH响应机制，在脑肿瘤微环境中精准释放基因药物，肿瘤体积缩小。

图2：基因治疗的方法

基因治疗已从概念验证迈向临床转化。AAV9-miHTT注射至亨廷顿病模型羊的纹状体，6个月后突变蛋白减少50%—80%，且正常HTT蛋白未受影响；CRISPR-Cas9编辑技术在小鼠模型中永久性沉默亨廷顿致病基因，显著缓解运动障碍。一项随机对照临床试验中，AAV-GDNF疗法尽管在统计意义未显示出显著优势，但部分帕金森患者有明确临床改善，尤其是特定年龄和病程较长的帕金森患者群体。值得关注的是，锌指蛋白转录因子（ZFP-TFs）在患者神经元中特异性抑制>99%的致病等位基因，正常基因表达保留86%，为精准编辑树立新标杆。

图3：基因治疗基础流程

总结：

尽管基因治疗在神经疾病中取得突破，载体效率、长期安全性仍是核心挑战。未来，AI驱动的载体设计将加速开发周期——机器学习已预测出AAV衣壳新变体，脑靶向效率提升；而碱基编辑技术无需切断DNA双链，大幅降低脱靶风险。随着15项神经疾病基因疗法进入III期临床，一个“修复基因、逆转病程”的新时代正在开启。

引用方式：

Chand P, Sastri KT, Chauhan AS et al. Advances in Gene Therapy for Neurologic Disorders: An Overview. BIO Integration. 2025. Vol. 6(1). DOI: 10.15212/bioi-2024-0060

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https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/bioi-2024-0060